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sDMARDs

Non-biological disease modifying antirheumatic drugs

Die meisten chronisch entzündlichen rheumatischen Erkrankungen sind durch eine „Fehlleitung“ des Immunsystems gekennzeichnet. Hierbei kommt es zu einer komplexen Abwehrreaktion gegen körpereigenes Gewebe, die eigentlich gegen fremde Organismen wie Bakterien oder Viren gerichtet sein sollte.

Wenn diese Reaktion länger besteht sind teilweise irreversiblen Schäden an den betroffenen Organen, wie zum Beispiel knöcherne Erosionen bei der chronischen Polyarthritis (cP), fibrotische Umbauten bei der systemischen Sklerose oder Immunkomplexablagerungen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) die Folge.

Seit dem besseren Verständnis der Autoimmunerkrankungen war man daher aus therapeutischer Sicht immer bestrebt, das Immunsystem zu „bremsen“ um somit die Immunantwort abzuschwächen und damit das jeweilige Krankheitsbild suffizient zu behandeln. Eine zentrale Rolle in der Immunantwort spielen die T-Zellen (oder T-Lymphozyten), die quasi als Vermittler zwischen den den vermeintlich fremden Eindringling erkennenden Zellen (antigenpräsentierende Zellen) und den Monozyten und Makrophagen, die an der eigentlichen Abwehrreaktion mitbeteiligt sind, dienen.

Die meisten der in diesem Kapitel angeführten Substanzen zielen auf die eine Art und Weise auf eine Hemmung oder Reduktion der T-Zellen oder der Lymphozyten generell ab, haben auch andere, das Immunsystem bremsende Effekte, während die meisten biologischen DMARDs sehr gezielt auf einen bestimmten Zelltyp (z.B. B-Zellen), Moleküle (z.B. Abatacept) oder Zytokine (z.B. TNF) wirken.

Die im in diesem Kapitel angeführte Gruppe an Medikamenten werden disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) genannt, da sie die jeweilige Erkrankung sozusagen unmittelbar modifizieren. Sie sind das Um- und Auf in der langfristigen Behandlung entzündlich rheumatischer Erkrankungen und sollten durch eine symptomatischen Therapie mit nichtsteroidalen Analgetika (NSAR)/Antiphlogistika verschiedener Gruppen, gegebenenfalls Glukokortikoide und physikalischen Therapiemaßnahmen unterstützt werden. Ein früher sehr gängiger Begriff für diese Medikamente war „Basistherapie“ als welche man heute sowohl die non-biological als auch die biological DMARDs bezeichnen würde. Beide haben sie im Gegensatz zu den NSAR und Glukokortikoiden weniger symptomatische Effekte als vielmehr die langfristige „Unterdrückung“ bzw. Remission (link zu disease activity Kapitel)) der Erkrankung zum Ziel.

Aufgrund ihrer Pharmakokinetik brauchen die meisten DMARDs einen längeren Zeitraum (Wochen bis Monate) um ihre komplette Wirkung zu entfalten und stehen damit im Gegensatz zu den Glukokortikoiden, die eine hervorragende schnelle Entzündungshemmung initiieren. Dieser unmittelbare Vorteil der Glukokortikoide wird aber durch viele Nebenwirkungen erkauft, weshalb eine langfristige hochdosierte Glukokortikoidtherapie nach Möglichkeit vermieden werden sollte (link zum Kapitel Glukokortikoide). Auf ältere, heutzutage weitgehend obsolete DMARDs, wie Gold oder D-Penicillamin wird aufgrund ihrer seltenen Anwendung bei rheumatischen Erkrankungen nicht eingegangen.

Die hier angegeben Indikationen und Dosierungen sind lediglich Richtlinien und können vom betreuenden Rheumatologen natürlich individuell variiert werden.

Methotrexat Methotrexat (abgekürzt auch MTX) hat die Therapieoptionen bei der cP seit Mitte der 1980er Jahre dramatisch verbessert und stellt trotz der Entwicklung der Biologika immer noch den bedeutendsten Eckpfeiler in der Therapie der cP dar. Auch bei vielen anderen entzündlichen rheumatischen Erkrankungen wird  MTX mit Erfolg eingesetzt.

Die genaue pharmakologische Wirkung von MTX ist nach wie vor nicht komplett erforscht, man weiß aber, dass es als Folsäureantagonist wirkt, die Expression von Adenosin erhöht und die Pyrimidinsynthese und dadurch die T-Zellen reduziert.

In vielen Studien hat MTX seine Effizienz bei der cP wie auch bei der Psoriasisarthritis sowohl was die Verbesserung der Klinik betrifft als auch hinsichtlich der radiologischen Progression hinlänglich bewiesen.

Bei der cP wird MTX (mit wenigen Ausnahmen) als first line Therapie empfohlen und die Therapieeinleitung sollte bereits unmittelbar nach Diagnosestellung und – sicherung erfolgen.

Das Einnahmeschema ist einmal wöchentlich oral, die Initialdosis beträgt 10-15 mg/Woche und soll dann, je dann je nach Ansprechen und Verträglichkeit in zwei- bis vierwöchigen Intervallen, auf bis zu 30 mg/Woche gesteigert werden. Da wie bereits erwähnt MTX als Folsäureantagonist wirkt sollte die MTX-Therapie um eine 2-malige wöchentliche Folsäuregabe (2 x 5 mg) ergänzt werden.

Bei schlechter Verträglichkeit oder Schluckproblemen ist auch eine subcutan- oder intramuskuläre Gabe möglich.

Das Nebenwirkungsprofil dieses hoch potenten Medikaments ist allerdings auch zu beachten. Hervorzuheben sind hier vor allem Hepatotoxizität, Myelosuppression (also Anämie, Leukopenie, Thrombopenie), das Auftreten von Schleimhautulcera sowie die sehr seltene Methotrexat induzierte Pneumonitis, weiters Übelkeit und Müdigkeit. Der Patient ist vor Therapiebeginn eindringlich auf die potentiellen Nebenwirkungen hinzuweisen, weiters sind vor allem zu Beginn der Therapie engmaschige regelmäßige Laborkontrollen unumgänglich.

Wichtig anzumerken, dass MTX auch in der Tumortherapie angewendet wird, allerdings in einer bis zu 1000-fach so hohen Dosierung wie zur Behandlung der cP. Auch auf diese Tatsache und, dass es sich bei der MTX Therapie in der cP keinesfalls um eine Chemotherapie handelt sollten die Patienten zu Therapiebeginn hingewiesen werden.

MTX ist aufgrund seiner potentiellen Teratogenität bei geplanter Schwangerschaft ein Jahr im Voraus zu pausieren.

Weiters erwähnenswert ist, dass MTX nicht nur als Monotherapie sondern auch in Kombination sowohl mit anderen konventionellen DMARDs als auch mit Biologika seine gute Wirksamkeit hinlänglich bewiesen hat.

Bei der cP kann eine MTX-Therapie mit Chloroquin/Hydroxychloroquin und Sulfasalazin (O´Dell-Schema) kombiniert werden. Weiters konnte in vielen Studien die Überlegenheit einer Kombinationstherapie von TNF-Blockern plus MTX gegenüber einer TNF-Blocker Monotherapie gezeigt werden und auch für andere biologische Therapien mit anti-Interleukin (IL)-6, anti-CD20 und Abatacept wurden ähnliche Daten präsentiert.

Sulfasalazin Aus chemischer Sicht ist Sulfasalazin ein Konjugat aus der 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin und hemmt die Arachidonsäurekaskade, vermindert die Chemotaxis neutrophiler Granulozyten und die Produktion proteolytischer Enzyme. Über einen gesteigerten Adenosin release wird die Inflammation, die T-Zellproliferation, sowie die NK-Zell- und B-Zell-Aktivierung reduziert.

Bezüglich seinem Einsatz bei der Therapie der cP ist anzumerken, dass die Sulfasalazin-Monotherapie zwar MTX unterlegen sein dürfte, dafür allerdings eignet es sich gut zur Kombinationstherapie mit MTX und Chloroquin. Außerdem ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber MTX, dass es auch bei Kinderwunsch bzw. sogar unter Umständen auch während einer Schwangerschaft gegeben werden darf.

Einen sehr hohen Stellenwert hat Sulfasalazin auch bei der Behandlung seronegativer Spondylarthropathien, wo es sich als hervorragendes DMARD (auch hier gegebenenfalls in Kombination mit MTX) eignet.

Die Gabe erfolgt oral und täglich, die empfohlenen Dosierungen liegen zwischen 1,5 g bis 3 g/die, kann aber individuell auch höher liegen.

Auch Sulfasalazin weist eine ganze Reihe von Nebenwirkungen auf, hervorzuheben sind Übelkeit, Schwindel, Exantheme und Leukopenien, weshalb bei einer Sulfasalazintherapie routinemäßige Laborkontrollen erfolgen müssen.

Bei Allergien gegen Sulfonamide oder Salizylate ist diese Substanz aber jedenfalls zu vermeiden.

Antimalarika – (Hydroxy)chloroquinDiese Substanzgruppe kommt ursprünglich, wie der Name schon sagt, aus einer anderen Disziplin nämlich der Tropenmedizin, wo dieses Medikament zur Prophylaxe und Behandlung der Malaria bzw. deren Erreger, den Plasmodien eingesetzt wird. Es gibt zwei Formen, Chloroquin und Hydroxychloroquin, die sich lediglich durch eine geringe Abweichung ihrer chemischen Struktur voneinander unterscheiden. In Österreich wird hauptsächlich das Präparat Chloroquin eingesetzt, in anderen Ländern, v.a. im angelsächsischen Raum wird Hydroxychloroquin bevorzugt, hinsichtlich der Wirksamkeit bestehen jedoch keine wesentlichen Unterschiede.

Auch was diese Substanzgruppe betrifft ist der Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt, es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Produktion proinflammatorischer Zytokine gehemmt wird.

In der Rheumatologie ist der SLE das Haupteinsatzgebiet der Antimalarika, wo sie vor allem bei milden Formen und kutanen Formen eine gute Wirksamkeit aufeisen, aber auch bei schwerwiegenderen Formen zusätzlich zu anderen Medikamenten gegeben werden können. Bei der cP ist (Hydroxy)chloroquin lediglich als Kombinations-Therapie mit anderen DMARDs (wie MTX und/oder Sulfasalazin) zu empfehlen.

Hinsichtlich seines Nebenwirkungsprofiles sind die Antimalarika den meisten anderen DMARDs deutlich überlegen. Die am meisten gefürchtete Nebenwirkung ist die retinale Toxizität und Netzhautschädigungen, die allerdings, wenn früh erkannt, reversibel sind. Aus diesem Grund müssen Patienten vor Beginn einer (Hydroxy)chloroquintherapie sowie danach in halbjährlichen Abständen opthalmologisch begutachtet werden. Seltener sind Blutbildveränderungen, weshalb auch hier vor allem zu Therapiebeginn regelmäßige Laborkontrollen erfolgen sollten.

Auch ein Kinderwunsch stellt keine Kontraindikation gegen Antimalarika dar, weshalb sie sogar in der Schwangerschaft und Stillperiode, allerdings nur bei strenger Indikationsstellung weitergegeben werden können.  

LeflunomidLeflunomid wird in der Therapie der cP aber auch der Psoriasisarthritis seit den späten 1990er Jahren eingesetzt. Leflunomid wird im Organismus in seinen aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt, der zu einer Hemmung der Dihydroorotat- Dehydrogenase führt, was wiederum eine verminderte Pyrimidinsynthese bedingt. Hierdurch kommt es in weiterer Folge zu einer Reduktion von T-Zellen.

In multizentrischen Studien konnte gezeigt werden, dass Leflunomid eine gute Wirksamkeit bei der cP hat, wenngleich es hinsichtlich der radiologischen Progression MTX unterlegen sein dürfte. Dennoch hat Leflunomid einen hohen Stellenwert in der Therapie der cP, insbesondere bei jenen Patienten, die MTX nicht vertragen oder bei denen andere Kontraindikationen vorliegen.

Das Einnahmeschema ist einmal täglich, die Dosis beträgt 20-30 mg/die. Häufige Nebenwirkungen sind Erhöhungen der Leberfunktionsparameter, Diarrhoen. Seltener kann es auch zu Myelosuppression kommen, weshalb engmaschige regelmäßige Laborkontrollen erfolgen sollten.

Auf zwei Besonderheiten von Leflunomid soll hier hingewiesen werden:

Erstens wird die Substanz hauptsächlich über die Leber metabolisiert, weshalb, im Gegensatz zu MTX, auch bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion, eine Gabe prinzipiell weiterhin möglich ist.

Zweitens ist die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten sehr lange, weshalb beim Auftreten von Nebenwirkungen bzw. toxischen Nebeneffekten oder auch einem Kinderwunsch, ein so genannter „Wash-out“, sprich eine Beschleunigung des enterohepatischen Kreislaufes mit Cholestyramin erfolgen sollte.

Bei der Einleitung einer Therapie mit Leflunomid sollte ärztlicherseits unbedingt auch ein eventueller Kinderwunsch diskutiert werden, da aufgrund der Teratogenität Leflunomid zwei Jahre (!) davor abgesetzt werden sollte.

Immunsupressiva
Die Immunsuppressiva sind Substanzen, die im Gegensatz zu den DMARDs ein breiteres Einsatzgebiet haben. Sie werden häufig bei Kollagenosen und Vaskulitiden aber auch bei anderen, nicht zum rheumatischen Formenkreis zählenden Autoimmunerkrankungen und in der Transplantationsmedizin angewendet. Ihre Hauptaufgabe besteht in der Hemmung der Immunantwort. Im zweiten Kapitel werden die gängigsten Immunsuppressiva, die auch in der Rheumatologie angewendet werden, angeführt.

Cyclophosphamid
Von seiner chemischen Struktur ist Cyclophosphamid eine Stickstoff-Senfgas Verbindung. Es hat eine zytostatische Wirkung und führt zu einem Bruch der DNA v.a. von sich schnell teilenden Zellen.

In der Rheumatologie sind hier die Lymphozyten und insbesondere die T-Zellen die Zielzellen, die durch die Gabe von Cyclophosphamid depletiert werden. Auch im Bereich der Onkologie ist Cyclophosphamid eine gebräuchliche Substanz.

Vor allem beim SLE (insbesondere bei der Lupusnephritis), bei diversen Vaskulitiden (v.a. der Wegener Granulomatose), seltener beim Antiphospholipidantikörpersyndrom und bei bestimmten Formen der systemischen Sklerose kommt Cyclophospamid in der Rheumatologie zum Einsatz.

Das Einnahmeschema von Cyclophosphamid ist entweder i.v. als Bolustherapie in zweiwöchigen Abständen (sog. „Eurolupus“-Schema), in vierwöchigen Abständen (NIH-Schema) [JG1] oder per os mit Tagesdosen um 1-2 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Bei anderen Erkrankungen wie z.B. der Wegener Granulomatose kann ein initiales niedriger dosierteres tägliches i.v. Schema später durch eine tägliche orale Einnahme abgelöst werden.
Cyclophosphamid wird häufig bei vital bedrohlichen Zuständen appliziert, bei denen zumeist mit einem i.v. Schema begonnen wird. Nach ca. 10 bis 14 Tagen ist die Wirkung der Substanz auf die Leukozyten voll ausgeprägt (so genannter Leukozytennadir), dieser Abfall ist allerdings individuell stark schwankend, auf alle Fälle sollte aber, auch bei klinischer Besserung, ca. 10 Tage nach Cyclophosphamid-Applikation ein Blutbild angefertigt werden um einer eventuellen massiven Leukopenie vorbeugen zu können.

Schon bei der ersten Applikation von Cyclophosphamid sollten Infektionen ausgeschlossen bzw. wenn die Gabe unumgänglich ist diese wirksam antimikrobiell behandelt und/oder vorgebeugt werden.

Aufgrund der Zytotoxizität der Substanz wird auch das Auftreten von hämorrhagischen Zystitiden sowie ein erhöhtes Vorkommen von Karzinomen der Harnblase beobachtet, weshalb die i.v. Gabe immer auch von Mercapto-ethansulfonat-Natrium (Mesna), welches die toxischen Metabolite bindet, begleitet werden sollte. Weitere Nebenwirkungen sind Mukositis, Panzytopenie und Alopezie. Aufgrund seiner Toxizität sollte eine kumulative Dosis von mehr als 65 Gramm nach Möglichkeit vermieden werden.

AzathioprinAzathioprin ist eine so genannte Prodrug, die einmal resorbiert rasch in Mercaptopurin und sodann in aktive intrazelluläre Thiopurinmetaboliten umgewandelt wird. Diese führen zu einer Hemmung der Neusynthese von Purin-Nukleotiden und dadurch zu einer Reduktion von Lymphozyten insbesondere der T-Zellen. In der Transplantationsmedizin ist diese Substanz weit verbreitet, wenngleich sie in den letzten Jahren zunehmend durch andere Präparate wie z.B. Mycophenolat Mofetil (siehe unten) ersetzt wird.

In der Rheumatologie hat Azathioprin immer noch einen wichtigen Stellenwert, vor allem bei den Kollagenosen und insbesondere bei den Poly- und Dermatositiden aber auch bei bestimmten Formen des SLE und Vaskulitiden ist Azathioprin ein gängiges Immunsuppressivum. Auch bei der cP konnte die Wirksamkeit von Azathioprin gezeigt werden, allerdings erreicht sie nicht den hohen Grad von MTX.

Das Einnahmeschema ist ein bis dreimal täglich, die tägliche Maximaldosis beträgt 2-3 mg/kg Körpergewicht, kann aber in Ausnahmefällen auch erhöht werden. 

Wie auch bei den meisten anderen DMARDs sollten die Laborkontrollen v.a. zu Therapiebeginn sehr engmaschig sein. Die am meisten gefürchteten Nebenwirkungen sind Myelosuppression, auch Transaminasenerhöhungen und Pankreatitiden werden beobachtet. 

An dieser Stelle ist es auch wichtig darauf hinzuweisen, dass Azathioprin niemals kombiniert mit Allopurinol verabreicht werden sollte, da hierdurch die Xanthin Oxidase gehemmt wird und in weiterer Folge die Toxizität (v.a. die Myelosuppression) von Azathioprin massiv gesteigert wird.

Mycophenolat MofetilVon seiner chemischen Struktur ist die Substanz Mycophenolat-Mofetil der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure in welche es im Organismus umgewandelt wird. Diese wiederum ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase und hemmt die Synthese der Guanin-hältiger Nukleotide und somit die T- und B-Zell-Proliferation.

Mycophenolat Mofetil wird sehr häufig in der Transplantationsmedizin in Kombination mit Calcineurininhibioren verwendet. In der Rheumatologie spielt dieses Medikament eine relativ kleine Rolle, etabliert sich allerdings zunehmend bei verschiedenen Manifestationen des SLE und weiteren Kollagenosen als Alternative zu anderen Substanzen.

Das Einnahmeschema ist ein bis dreimal täglich, die Laborwerte insbesondere das Blutbild müssen zu Beginn einer Therapie streng kontrolliert werden, da es zu ausgeprägten Leukopenien kommen kann, was eine Reduktion der Dosis erforderlich macht.

Nebenwirkungen sind Diarrhoen, Emesis sowie Anämie bzw. Thrombopenie.

Calcineurininhibitoren Ebenfalls ursprünglich aus dem Bereich der Transplantationsmedizin stammend wurde vor allem Cyclosporin längere Zeit häufig auch bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen angewendet, ist allerdings in den letzten Jahren v.a. wegen des ungünstigen Nebenwirkungsprofils und der Flut an neueren, effizienteren DMARDs zunehmend wieder verdrängt worden und spielt heute bis auf wenige Ausnahmen keine große Rolle mehr, wird also lediglich bei therapierefraktären Fällen oder Kontraindikationen gegen andere Substanzen verwendet.

Calcineurininhibitoren werden ursprünglich aus Schlauchpilzen (Cyclosporin) oder Streptomycen (Tacrolimus und Sirolimus) isoliert und führen wie der Name schon sagt zu einer Hemmung von Calcineurin. Dies induziert in weiterer Folge eine Reduktion von IL-2 und einer T-Zellhemmung und damit zu einer Unterdrückung der Immunantwort. Neben Cyclosporin A sind auch jüngere Präparate wie Tacrolimus und Sirolimus in Verwendung.

Gemein ist den Calcineurininhibitoren, dass sie individuell sehr unterschiedlich metabolisiert werden, weshalb regelmäßige Spiegelkontrollen notwendig sind und die tägliche Dosis stark schwanken kann. Nebenwirkungen sind v.a. die Nephrotoxizität und die Hypertension, das Einnahmeschema ist zwei bis dreimal täglich und die Intervalle sollten aufgrund der kurzen Halbwertszeit um starke Spiegelschwankungen zu vermeiden strikt eingehalten werden.

Regelmäßige Kontrollen der Nieren- und Leberfunktionsparameter sowie des Blutdruckes sollten durchgeführt werden.