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Immunsuppressiva

Die meisten chronisch entzündlichen rheumatischen Erkrankungen sind durch eine „Fehlleitung“ des Immunsystems gekennzeichnet. Hierbei kommt es zu einer komplexen Abwehrreaktion gegen körpereigenes Gewebe, die eigentlich gegen fremde Organismen wie Bakterien oder Viren gerichtet sein sollte.

Seit dem besseren Verständnis der Autoimmunerkrankungen war man daher aus therapeutischer Sicht immer bestrebt, das Immunsystem zu „bremsen“ um somit die Immunantwort abzuschwächen und damit das jeweilige Krankheitsbild suffizient zu behandeln. Eine zentrale Rolle in der Immunantwort spielen die T-Zellen (oder T-Lymphozyten), die quasi als Vermittler zwischen den den vermeintlich fremden Eindringling erkennenden Zellen (antigenpräsentierende Zellen) und den Monozyten und Makrophagen, die an der eigentlichen Abwehrreaktion mitbeteiligt sind, dienen.

Die meisten der in diesem Kapitel angeführten Substanzen zielen auf die eine Art und Weise auf eine Hemmung oder Reduktion der T-Zellen oder der Lymphozyten generell ab, haben auch andere, das Immunsystem bremsende Effekte, während die meisten biologischen DMARDs sehr gezielt auf einen bestimmten Zelltyp (z.B. B-Zellen), Moleküle (z.B. Abatacept) oder Zytokine (z.B. TNF) wirken.

Die meisten der in diesem Kapitel angeführten Substanzen zielen auf die eine Art und Weise auf eine Hemmung oder Reduktion der T-Zellen oder der Lymphozyten generell ab, haben auch andere, das Immunsystem bremsende Effekte, während die meisten biologischen DMARDs sehr gezielt auf einen bestimmten Zelltyp (z.B. B-Zellen), Moleküle (z.B. Abatacept) oder Zytokine (z.B. TNF) wirken.

Die Immunsuppressiva sind Substanzen, die im Gegensatz zu den DMARDs ein breiteres Einsatzgebiet haben. Sie werden häufig bei Kollagenosen und Vaskulitiden aber auch bei anderen, nicht zum rheumatischen Formenkreis zählenden Autoimmunerkrankungen und in der Transplantationsmedizin angewendet. Ihre Hauptaufgabe besteht in der Hemmung der Immunantwort. Im zweiten Kapitel werden die gängigsten Immunsuppressiva, die auch in der Rheumatologie angewendet werden, angeführt.

Cyclophosphamid
Von seiner chemischen Struktur ist Cyclophosphamid eine Stickstoff-Senfgas Verbindung. Es hat eine zytostatische Wirkung und führt zu einem Bruch der DNA v.a. von sich schnell teilenden Zellen.

In der Rheumatologie sind hier die Lymphozyten und insbesondere die T-Zellen die Zielzellen, die durch die Gabe von Cyclophosphamid depletiert werden. Auch im Bereich der Onkologie ist Cyclophosphamid eine gebräuchliche Substanz.

Vor allem beim SLE (insbesondere bei der Lupusnephritis), bei diversen Vaskulitiden (v.a. der Wegener Granulomatose), seltener beim Antiphospholipidantikörpersyndrom und bei bestimmten Formen der systemischen Sklerose kommt Cyclophospamid in der Rheumatologie zum Einsatz.

Das Einnahmeschema von Cyclophosphamid ist entweder i.v. als Bolustherapie in zweiwöchigen Abständen (sog. „Eurolupus“-Schema), in vierwöchigen Abständen (NIH-Schema) [JG1] oder per os mit Tagesdosen um 1-2 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Bei anderen Erkrankungen wie z.B. der Wegener Granulomatose kann ein initiales niedriger dosierteres tägliches i.v. Schema später durch eine tägliche orale Einnahme abgelöst werden.
Cyclophosphamid wird häufig bei vital bedrohlichen Zuständen appliziert, bei denen zumeist mit einem i.v. Schema begonnen wird. Nach ca. 10 bis 14 Tagen ist die Wirkung der Substanz auf die Leukozyten voll ausgeprägt (so genannter Leukozytennadir), dieser Abfall ist allerdings individuell stark schwankend, auf alle Fälle sollte aber, auch bei klinischer Besserung, ca. 10 Tage nach Cyclophosphamid-Applikation ein Blutbild angefertigt werden um einer eventuellen massiven Leukopenie vorbeugen zu können.

Schon bei der ersten Applikation von Cyclophosphamid sollten Infektionen ausgeschlossen bzw. wenn die Gabe unumgänglich ist diese wirksam antimikrobiell behandelt und/oder vorgebeugt werden.

Aufgrund der Zytotoxizität der Substanz wird auch das Auftreten von hämorrhagischen Zystitiden sowie ein erhöhtes Vorkommen von Karzinomen der Harnblase beobachtet, weshalb die i.v. Gabe immer auch von Mercapto-ethansulfonat-Natrium (Mesna), welches die toxischen Metabolite bindet, begleitet werden sollte. Weitere Nebenwirkungen sind Mukositis, Panzytopenie und Alopezie. Aufgrund seiner Toxizität sollte eine kumulative Dosis von mehr als 65 Gramm nach Möglichkeit vermieden werden.

Azathioprin
Azathioprin ist eine so genannte Prodrug, die einmal resorbiert rasch in Mercaptopurin und sodann in aktive intrazelluläre Thiopurinmetaboliten umgewandelt wird. Diese führen zu einer Hemmung der Neusynthese von Purin-Nukleotiden und dadurch zu einer Reduktion von Lymphozyten insbesondere der T-Zellen. In der Transplantationsmedizin ist diese Substanz weit verbreitet, wenngleich sie in den letzten Jahren zunehmend durch andere Präparate wie z.B. Mycophenolat Mofetil (siehe unten) ersetzt wird.
In der Rheumatologie hat Azathioprin immer noch einen wichtigen Stellenwert, vor allem bei den Kollagenosen und insbesondere bei den Poly- und Dermatositiden aber auch bei bestimmten Formen des SLE und Vaskulitiden ist Azathioprin ein gängiges Immunsuppressivum. Auch bei der cP konnte die Wirksamkeit von Azathioprin gezeigt werden, allerdings erreicht sie nicht den hohen Grad von MTX.

Das Einnahmeschema ist ein bis dreimal täglich, die tägliche Maximaldosis beträgt 2-3 mg/kg Körpergewicht, kann aber in Ausnahmefällen auch erhöht werden. 

Wie auch bei den meisten anderen DMARDs sollten die Laborkontrollen v.a. zu Therapiebeginn sehr engmaschig sein. Die am meisten gefürchteten Nebenwirkungen sind Myelosuppression, auch Transaminasenerhöhungen und Pankreatitiden werden beobachtet. 

An dieser Stelle ist es auch wichtig darauf hinzuweisen, dass Azathioprin niemals kombiniert mit Allopurinol verabreicht werden sollte, da hierdurch die Xanthin Oxidase gehemmt wird und in weiterer Folge die Toxizität (v.a. die Myelosuppression) von Azathioprin massiv gesteigert wird.

Mycophenolat Mofetil
Von seiner chemischen Struktur ist die Substanz Mycophenolat-Mofetil der 2-Morpholinoethylester der Mycophenolsäure in welche es im Organismus umgewandelt wird. Diese wiederum ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase und hemmt die Synthese der Guanin-hältiger Nukleotide und somit die T- und B-Zell-Proliferation.

Mycophenolat Mofetil wird sehr häufig in der Transplantationsmedizin in Kombination mit Calcineurininhibioren verwendet. In der Rheumatologie spielt dieses Medikament eine relativ kleine Rolle, etabliert sich allerdings zunehmend bei verschiedenen Manifestationen des SLE und weiteren Kollagenosen als Alternative zu anderen Substanzen.

Das Einnahmeschema ist ein bis dreimal täglich, die Laborwerte insbesondere das Blutbild müssen zu Beginn einer Therapie streng kontrolliert werden, da es zu ausgeprägten Leukopenien kommen kann, was eine Reduktion der Dosis erforderlich macht.

Nebenwirkungen sind Diarrhoen, Emesis sowie Anämie bzw. Thrombopenie.

Calcineurininhibitoren
Ebenfalls ursprünglich aus dem Bereich der Transplantationsmedizin stammend wurde vor allem Cyclosporin längere Zeit häufig auch bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen angewendet, ist allerdings in den letzten Jahren v.a. wegen des ungünstigen Nebenwirkungsprofils und der Flut an neueren, effizienteren DMARDs zunehmend wieder verdrängt worden und spielt heute bis auf wenige Ausnahmen keine große Rolle mehr, wird also lediglich bei therapierefraktären Fällen oder Kontraindikationen gegen andere Substanzen verwendet.

Calcineurininhibitoren werden ursprünglich aus Schlauchpilzen (Cyclosporin) oder Streptomycen (Tacrolimus und Sirolimus) isoliert und führen wie der Name schon sagt zu einer Hemmung von Calcineurin. Dies induziert in weiterer Folge eine Reduktion von IL-2 und einer T-Zellhemmung und damit zu einer Unterdrückung der Immunantwort. Neben Cyclosporin A sind auch jüngere Präparate wie Tacrolimus und Sirolimus in Verwendung.

Gemein ist den Calcineurininhibitoren, dass sie individuell sehr unterschiedlich metabolisiert werden, weshalb regelmäßige Spiegelkontrollen notwendig sind und die tägliche Dosis stark schwanken kann. Nebenwirkungen sind v.a. die Nephrotoxizität und die Hypertension, das Einnahmeschema ist zwei bis dreimal täglich und die Intervalle sollten aufgrund der kurzen Halbwertszeit um starke Spiegelschwankungen zu vermeiden strikt eingehalten werden.

Regelmäßige Kontrollen der Nieren- und Leberfunktionsparameter sowie des Blutdruckes sollten durchgeführt werden.