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Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Schmerz (Dolor), Schwellung (Tumor), Rötung (Rubor), und Überwärmung (Calor) sind die Kardinalsymptome der Entzündung und finden sich somit bei den meisten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen in verschiedener Lokalisation.

Bereits in der Antike wusste man um die Wirkung der Weidenrinde (Salix) gegen diese Symptome. Jedoch erst Mitte des 19. Jahrhunderts wurde aus der Weidenrinde das Salicin isoliert und wenig später fand eine oxydierte Form des Salicin, die Salicylsäure breite klinische Anwendung.
Nachdem es Felix Hoffmann gelang die Azetylsalicylsäure (ASS), besser bekannt unter dem Handelsnamen „Aspirin“, zu synthetisieren, verdrängte diese wiederum wegen des weniger schlechten Geschmack und der besseren Verträglichkeit die Salicylsäure. Im Laufe der Zeit wurden weitere Substanzen (z.B. Diclofenac, Ibuprofen) ähnlicher Wirkung entdeckt und gemeinsam mit der ASS als NSAR bezeichnet.

Doch erst 1971 wurde von John Vane die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) als möglicher Mechanismus der Wirkung der ASS und anderer NSAR entdeckt. Und die Entdeckung, dass es zwei Isoformen der COX, nämlich COX1 und COX2, die sich dadurch unterscheiden, dass die Expression von COX2 durch inflammatorische Stimuli induziert wird, während die COX1 in den meisten Zellen konstitutiv vorhanden ist, hat weiter das Verständnis über die Wirkung und Nebenwirkungen von NSAR gesteigert. Nichtselektive NSAR, welche COX1 und COX2 gleichermaßen hemmen, und hierzu gehören die meisten heute gebräuchlichen NSAR, unterscheiden sich somit hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils von den selektiven COX2-Hemmern. Die analgetische Potenz beider Substanzklassen ist jedoch gleich. Dies ist ein wichtiger Hinweis hierfür, dass die Prostaglandin-Synthese durch COX2 für die Entzündung und den Schmerz verantwortlich ist.

Wirkungen von NSAR

Der Hauptwirkungsmechanismus von NSAR lässt sich durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese erklären. Prostaglandine sind Derivate mehrfach ungesättigter Fettsäuren. Sie werden in vielen verschiedenen Geweben, daher auch der Name Gewebshormone, auf allerlei Stimuli meist neu gebildet und spielen unter anderem eine wichtige Rolle bei Schmerz- und Entzündungsreaktionen.  Die Muttersubstanz der Prostaglandine ist das Prostaglandin H2 (PGH2), welche aus der Arachidonsäure durch das Enzym COX gebildet wird. In einem weiteren Schritt entstehen dann aus PGH2 das Prostaglandin I2, das Prostaglandin E2 und Prostaglandin F2 sowie das Thromboxan A2. NSAR wirken dadurch antiinflammatorisch, da sie die Bindung der Arachidonsäure an die COX hemmen. 

Unter den Prostaglandinen wird dem PGE2 die größte Bedeutung im Rahmen entzündlicher Prozesse beigemessen. So führt PGEnicht nur zu Erhöhung der Gefäßpermeabilität und somit zu einer Gewebsschwellung (Tumor) und damit verbundenen Erythem (Rubor) sondern auch zu einer Hyperalgesie (Verstärkung von Schmerz, Dolor) im Rahmen von Entzündungsvorgängen.

Einsatzbereiche von NSAR

Beim M. Bechterew konnte gezeigt werden, dass NSAR einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf i.S. einer Verminderung der radiologischen Veränderungen haben. Somit werden sie bei dieser Erkrankung als Basistherapie (=Therapie die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen) eingesetzt.  Bei anderen rheumatischen Erkrankungen wie z.B. bei der chronischen Polyarthritis haben NSAR jedoch keinen Einfluss auf das eigentliche Krankheitsgeschehen (z.B. Verhinderung der Destruktion des Knochens). Hier können NSAR Therapien, die die Gelenksdestruktion stoppen können (z.B. Methotrexat, Leflunomid) nicht ersetzen. Da jedoch Methotrexat, wie auch die anderen Basistherapeutika bei der chronischen Polyarthritis ihre volle Wirkung erst nach einigen Wochen entwickeln und die Erkrankung zu Beginn mit einer massiven Schmerzsymptomatik einhergehen kann, stellen NSAR wichtige Medikamente zur initialen Schmerzkontrolle dar.  

Nebenwirkungen (NW) von NSAR

NSAR können in vielen verschiedenen Organen Nebenwirkungen hervorrufen. Die meisten Nebenwirkungen lassen sich durch die Synthesehemmung von Prostaglandinen erklären, die ja nicht nur pathogenetische Wirkung im Rahmen einer Entzündung entfalten, sondern auch für physiologische Funktionen wichtig sind.  

Gastrointestinale NW von NSAR

Eine der wichtigsten Nebenwirkungen dieser Substanzen liegt in der Potenz die Schleimhaut des Verdauungstraktes zu schädigen und somit Geschwüre zu verursachen. Mehrere Strategien gegen diese Nebenwirkung wurden entwickelt. Zunächst ist es wichtig zu wissen, dass der ulzerogene Effekt von NSAR von der Dosis und von der Länge der Einnahmedauer abhängig ist. Dies bedeutet, dass eine Therapie mit NSAR in der niedrigmöglichsten Dosis und so kurz wie möglich zu halten ist. Mit Protonenpumpenhemmer (PPI) und dem Prostaglandin-Analogon Misoprostol gibt es weitere therapeutische Konzepte um der peptischen Nebenwirkung von NSAR entgegenzusteuern. Hinsichtlich der neueren selektiven COX2-Hemmer konnte in großen Studien gezeigt werden, dass das Risiko unter diesen Medikamenten ein gastrointestinales Ulkus zu entwickeln, niedriger ist als bei unselektiven COX-Hemmern. Hierzu ist aber anzumerken, dass es einerseits keinen Vorteil von COX2-Hemmern hinsichtlich anderer gastroprotektiver Strategien, z.B. Kombination von unselektiven COX-Hemmer mit PPI, gibt, andrerseits dass COX2-Hemmer bei bestehendem Ulkus keineswegs zu empfehlen sind.

Renale Nebenwirkungen von NSAR

Prostaglandine sind auch für die Nierendurchblutung, sowie für den Elektrolyt- und Wasserhaushalt wichtig. Durch die Hemmung von renalen Prostaglandien durch NSAR kann es daher zur Entstehung von peripheren Ödemen, zu Störungen des Elektrolythaushaltes, zu Blutdruckerhöhung oder zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen. Vor allem Patienten mit präexistenter schlechter Nierenfunktion sind besonders gefährdet, unter NSAR ein akutes Nierenversagen zu entwickeln. Dies gilt ebenso für die spezifischen COX2-Hemmer.

Hepatale Nebenwirkungen von NSAR

In bis zu 15% der Patienten die NSAR einnehmen kommt es zu minimalen, und bei bis zu 1% zu einer nennenswerten Erhöhung der Leberwerte (bis zu dreifache Erhöhung). Aber wenige Fälle von schwerer hepataler NW, wie die fatale, fulminate Hepatitis, eine Lebernekrose oder ein Leberversagen sind beschrieben. Empfohlen wird daher eine Kontrolle der Leberwerte kurz nach Beginn einer Therapie mit NSAR.

Asthma und allergische Reaktionen

Generell können alle NSAR zu Überempfindlichkeit, wie Hautreaktionen, Angioödeme, Urtikaria, und anaphylaktischen Reaktionen führen. Wichtig ist es auch zu wissen, das 10-20% der Patienten mit Asthma eine Überempfindlichkeit gegenüber NSAR besitzen. Dies kann zu einer schweren Verschlechterung des Asthmas („Aspirin-exacerbated respiratory disease“, AERD) führen. Interessanterweise konnte für spezifische COX2-Hemmer gezeigt werden, dass sie zu keiner Verschlechterung bei Patienten mit AERD führten. 

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Die Entwicklung und der breite Einsatz von COX2-Hemmern brachte große Bedenken hinsichtlich kardiovaskuärer NW von NSAR mit sich, nachdem der Wirkstoff Rofecoxib wegen kardiovaskulärer NW vom Markt genommen wurde. Ob nun die verbliebenen COX2-Hemmer ein höheres Risiko für kardiovaskuläre NW als unselektive COX-Hemmer haben, ist immer noch kontroversiell. Generell sollte aber bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorsichtig mit NSAR umgegangen werden.

NSAR sind hinsichtlich ihrer antiinflammatorischen und analgetischen Potenz unter Berücksichtigung der NW unverzichtbare Medikamente in der Rheumatologie. Auf das eigentliche Krankheitsgeschehen haben NSAR meist jedoch keinen Einfluss, und können somit eine Basistherapie wie (z.B. Methotrexat), die oft erst ihre volle Wirkung nach einigen Wochen entwickelt, zwar nicht ersetzen, aber aufgrund ihres schnellen Wirkungseintritts zunächst zu einer raschen Linderung von Schmerzen führen.